Empagliflozin unterdrückte die kardiale Fibrogenese durch Natrium

Kardiovaskuläre Diabetologie Band 22, Artikelnummer: 27 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Der neuartige Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitor (SGLT2i) lindert möglicherweise Herzinsuffizienz und reduziert Herzrhythmusstörungen. Herzfibrose spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von Herzinsuffizienz und Vorhofmyopathie, die Wirkung von SGLT2i auf die Fibrogenese muss jedoch noch geklärt werden. Diese Studie untersuchte, ob SGLT2i die Fibroblastenaktivitäten und die zugrunde liegenden Mechanismen direkt moduliert.

Migration, Proliferationsanalysen, intrazellulärer pH-Assay, intrazellulärer Inositoltriphosphat (IP3)-Assay, Ca2+-Fluoreszenzbildgebung und Western Blot wurden auf menschliche Vorhoffibroblasten angewendet. Empagliflozin (ein SGLT2i, 1 oder 5 μmol/L) reduzierte die Migrationsfähigkeit und die Produktion von Kollagen Typ I und III. Im Vergleich zu Kontrollzellen zeigten mit Empagliflozin (1 μmol/L) behandelte Vorhoffibroblasten einen geringeren Ca2+-Austritt im endoplasmatischen Retikulum (ER), einen geringeren Ca2+-Eintritt, Inositoltriphosphat (IP3), eine geringere Expression von phosphorylierter Phospholipase C (PLC) und einen niedrigeren intrazellulären pH-Wert. In Gegenwart von Cariporid (einem Na+-H+-Austauscher (NHE)-Inhibitor, 10 μmol/l) zeigten Kontroll- und Empagliflozin (1 μmol/l) behandelte Vorhoffibroblasten einen ähnlichen intrazellulären pH-Wert, ER-Ca2+-Austritt, Ca2+-Eintritt, phosphorylierte PLC, Pro-Kollagen Typ I-, Typ III-Proteinexpression und Migrationsfähigkeit. Darüber hinaus steigerte Empagliflozin (10 mg/kg/Tag oral an 28 aufeinanderfolgenden Tagen) die systolische Funktion des linken Ventrikels, ß-Hydroxybutyrat, signifikant und verringerte die Vorhoffibrose bei durch Isoproterenol (100 mg/kg, subkutane Injektion) induzierten Herzinsuffizienz-Ratten.

Durch die Hemmung von NHE verringert Empagliflozin die Expression von phosphoryliertem PLC und die IP3-Produktion und reduziert dadurch die ER-Ca2+-Freisetzung, den extrazellulären Ca2+-Eintritt und die profibrotischen Aktivitäten atrialer Fibroblasten.

Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i) sind eine neuartige Klasse von Antidiabetika, die das Risiko eines kardiovaskulären Todes und einer Krankenhauseinweisung bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) und Typ-2-Diabetes verringern [1, 2]. SGLT2i kann Herzfibrose reduzieren und die Herzfunktion verbessern [3, 4]. Vorhoffibrose ist ein ausgeprägtes und kritisches Merkmal der Vorhofmyopathie und der Vorhofarrhythmogenese [5, 6]. Patienten mit Herzinsuffizienz weisen eine höhere Inzidenz von Vorhoffibrose auf und SGLT2i reduziert den Fülldruck im linken Vorhof und erhöht die Belastungstoleranz und die diastolische Funktion, die alle mit Vorhoffibrose korrelieren [7,8,9,10,11,12]. Es bleibt jedoch unklar, ob und wie SGLT2i die atriale Fibrogenese modulieren kann.

Der Calcium (Ca2+)-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Fibrogenese und induziert die Proliferation, Kollagenproduktion, Migration und Myofibroblasten-Differenzierungsfähigkeiten von Fibroblasten [13,14,15,16]. SGLT2i kann direkt mit der extrazellulären Na+-Bindungsstelle des Na+/H+-Austauschers (NHE) interagieren und dadurch die NHE-Aktivität verringern und den intrazellulären pH-Wert senken [17].

Es wurde nachgewiesen, dass eine Erhöhung des intrazellulären pH-Werts zytosolisches Ca2+ durch Ca2+-Austritt oder Ca2+-Einstrom im endoplasmatischen Retikulum (ER) induziert [18, 19]. Die NHE-Aktivität ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz hochreguliert [20, 21] und die NHE-Hemmung durch Cariporid verringert die Herzfibrose bei Herzinsuffizienz [22,23,24]. Eine erhöhte NHE1-Aktivität erhöht den intrazellulären pH-Wert und aktiviert die Zellmigrationsfähigkeit [21, 25]. Dapagliflozin schwächt die NHE1-Genexpression [26]. Dementsprechend kann SGLT2i die Fibrogenese direkt unterdrücken, indem es die NHE-Signalübertragung hemmt, was zu einem Antifibrosepotenzial führt. Der Zweck dieser Studie bestand darin, zu untersuchen, ob Empagliflozin, ein SGLT2i, die atriale Fibrogenese verringern kann, und die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen.

Menschliche Vorhoffibroblasten wurden vom Lonza Research Laboratory (Walkersville, MD, USA) erworben. Die Fibroblasten wurden auf unbeschichteten Kulturschalen als Monoschichten in FGM™-3 Cardiac Fibroblast Growth Medium-3 BulletKit (Lonza, einschließlich HEPES: 14,999 mmol/L und Natriumbicarbonat: 14,010 mmol/L) bei 37 °C mit 5 % CO2 ausgesät. Zellen aus den Passagen 4 bis 6 wurden verwendet, um mögliche Schwankungen der Zellfunktion zu vermeiden. Durch Western Blot wurde gezeigt, dass SGLT2 in den Zellen vorhanden ist (Zusatzdatei 1: Abb. S1 für SGLT2-Proteinexpression).

Die Migration atrialer Fibroblasten wurde mithilfe eines Wundheilungstests untersucht. Kurz gesagt, die Zellen wurden in Platten mit 6 Vertiefungen ausplattiert und mit Empagliflozin (1 oder 5 μmol/l; MedChemExpress, NJ, USA) oder NHE-Inhibitor (Cariporid; 10 μmol/l, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) behandelt ) für 48 Stunden in serumfreiem Kulturmedium für 72 Stunden. Sechs Stunden vor Ende der Behandlung wurden die Zellen mit der Spitze einer P200-Pipettenspitze abgekratzt. Jeder Bereich der Lücke wurde mit der Software Image J 1.45 (National Institute of Health, Bethesda, MD, USA) bewertet. Die Nettomigrationsfläche nach 6 Stunden wurde von der zum Zeitpunkt des ersten Kratzens abgezogen.

Die Proliferation atrialer Fibroblasten wurde mit einem kommerziellen MTS-Kit (Promega, Madison, WI, USA) wie zuvor beschrieben gemessen [27]. Kurz gesagt, Vorhoffibroblasten wurden in einer Kulturschale mit 96 Vertiefungen in einer Dichte von 3000 Zellen/Vertiefung ausgesät. Nach dem Wachstum bis zu einer Konfluenz von 50 % wurden die Zellen 24 Stunden lang mit Empagliflozin (1 μmol/l, 5 μmol/l) in Kulturmedium inkubiert. Das Zellwachstum wurde durch Zugabe des MTS-Reagenzes 4 Stunden vor der spektrophotometrischen Analyse analysiert.

Western Blot wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt [28]. Vorhoffibroblasten, die 48 Stunden lang mit oder ohne Empagliflozin (1 oder 5 μmol/L) oder Cariporid (10 μmol/L) behandelt wurden, wurden in Radioimmunpräzipitations-Assay-Puffer mit 150 mmol/L NaCl, Nonidet P P40 und 50 mmol/L Tris pH lysiert 7,4, 0,5 % Natriumdesoxycholat, 0,1 % Natriumdodecylsulfat (SDS) und Proteaseinhibitor-Cocktails (Sigma-Aldrich). Die Proteine wurden mittels 10 % SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese fraktioniert und auf eine äquilibrierte Polyvinylidendifluoridmembran (Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK) übertragen. Fraktioniertes Protein wurde mit primären Antikörpern gegen α-Glattmuskel-Aktin (SMA) (1:1000, monoklonal, Klonnummer: 1A4, Abcam), Pro-Kollagen Typ IA1 (1:500, monoklonal, Klonnummer: 3G3, Santa-) untersucht. Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), Pro-Kollagen Typ III (1:1000, monoklonal, Klonnummer: FH7A, Abcam), NHE1 (1:1000, polyklonal, Alomone Labs, Jerusalem, Israel) und phosphoryliertes PLCγ1 (1:1000, polyklonal, Zellsignalisierung, Beverly, MA, USA), gefolgt von der Inkubation mit sekundären Antikörpern, die mit Meerrettichperoxidase konjugiert sind. Gebundene Antikörper wurden mit einem erweiterten Chemilumineszenz-Nachweissystem (Millipore, Darmstadt, Deutschland) nachgewiesen und mit der AlphaEaseFC-Software (Alpha Innotech, San Leandro, CA, USA) analysiert. Das Protein Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) (Sigma-Aldrich) wurde als Beladungskontrolle verwendet, um die gleiche Proteinbeladung zu bestätigen, und wurde dann auf den Wert der Kontrollzellen normalisiert.

Der intrazelluläre pH-Wert wurde unter Verwendung eines Cell Meter Fluorometrischen intrazellulären pH-Assay-Kits (AAT Bioquest, Sunnyvale, CA, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers berechnet. Kurz gesagt, Vorhoffibroblasten wurden auf einer schwarzen Kulturplatte mit 96 Vertiefungen in einer Dichte von 3000 Zellen/Vertiefung ausgesät. Nach dem Wachstum bis zur Konfluenz wurden die Zellen 6 Stunden lang mit Empagliflozin (1 μmol/L) oder Cariporid (10 μmol/L) inkubiert. Die Zellen wurden mit dem pH-empfindlichen, zelldurchlässigen Fluoreszenzfarbstoff 20,70-Biscarboxyethyl-5,6-carboxyfluorescein-acetoxymethylester (BCECF-AM) in Hanks-Puffer mit 20 mM HEPES und 4,17 mM Natriumbicarbonat für 1 Stunde bei 37 °C beladen °C und 5 % CO2, im Dunkeln. Nach anschließendem Waschen mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) wurde die Fluoreszenz bei Anregungs-/Emissionswellenlängen (Ex/Em) von 505/535 nm und 430/535 nm auf einem SpectraMax M2-Fluorimeter (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) gemessen. . Das Verhältnis der Fluoreszenz bei 505/535 nm und 430/535 nm wurde mit dem Spexyte Intrazellulären pH-Kalibrierungspuffer-Kit (AAT Bioquest) in eine pH-Einheit umgerechnet. Mit BCECF-AM beladene Vorhoffibroblasten wurden mit einer Reihe von Kalibrierungspuffern (pH 4,5–8,0) bei 37 °C 10 Minuten lang mit Nigericin (10 mmol/l) inkubiert, einem Protonenionophor, das den intrazellulären pH-Wert mit externem pH-Wert modulieren kann das Vorhandensein von 100 − 150 mmol/L K+.

Das intrazelluläre Ca2+ wurde mit einem ratiometrischen Ca2+-Indikator Fura-2 unter Verwendung eines Fluoreszenzplattenlesegeräts wie zuvor beschrieben gemessen [29]. Vorhoffibroblasten wurden auf durchsichtigen schwarzen 96-Well-Kulturplatten mit flachem Boden in einer Dichte von 5 × 103 Zellen/Well ausgesät. Nach Inkubation über Nacht wurden die Zellen mit oder ohne Empagliflozin (1 μmol/L) oder Cariporid (10 μmol/L) behandelt. L) für 48 Stunden. Die Zellen wurden dann mit 5 μmol/L Fura-2-Acetoxymethylester (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA) in einer Ca2+-freien Lösung mit (in mmol/L) KH2PO4 1,2, NaCl 120, MgSO4 1,2, KCl 5,4, HEPES gefärbt 6, Glucose 10 (pH 7,40) für 30 Minuten bei 37 °C in einem 5 % CO2-Inkubator. Messungen des intrazellulären Ca2+ wurden alle 2 s mit einem schnellen Wechsel der Anregungswellenlängen 340 und 380 nm und einer konstanten Emissionswellenlänge von 510 nm unter Verwendung eines CLARIOstar PLUS Microplate Reader (BMG Lab Technologies, USA), ausgestattet mit zwei Injektoren, durchgeführt und mit einem analysiert CLARIOstar MARS-Software (BMG Lab Technologies). Die intrazelluläre Ca2+-Konzentration in jeder Vertiefung wurde als Fluoreszenzverhältnis von F340/F380 ausgedrückt und die Änderungen der Basislinie zur maximalen Calciumamplitude sowie die Fläche unter der Kurve (AUC) der Ca2+-Aufzeichnung wurden berechnet. Die Abklingzeit des Ca2+-Eintritts (T50) wurde vom Peak bis zu 50 % des Abklingens berechnet.

Das intrazelluläre Ausgangs-Ca2+ wurde 2 Minuten lang in Ca2+-freiem Puffer aufgezeichnet, gefolgt von einer gleichzeitigen Behandlung mit dem ER-Ca-ATPase-Inhibitor (Thapsigargin, 2,5 μmol/l, Sigma-Aldrich) zur Erschöpfung der ER-Ca2+-Speicher. Nachdem der intrazelluläre Ca2+-Anstieg aus dem Thapsigargin-induzierten ER-Ca2+-Leck wieder einen stabilen Zustand erreicht hatte, wurde die extrazelluläre Ca2+-Konzentration auf 2 mmol/L erhöht, um den Ca2+-Eintritt zu messen. Die Änderung des intrazellulären Ca2+ (∆ F340/F380) vom Steady-State der extrazellulären Ca2+-Freiheit zum Plateau-Zustand der gleichzeitigen Behandlung mit Thapsigargin wurde als das Ausmaß der ER-Ca2+-Verarmung und die Änderung vom Steady-State der Post-ER-Ca2+-Induktion definiert Der intrazelluläre Ca2+-Anstieg auf den Plateauzustand unter 2 mmol/L Ca2+-Lösung wurde verwendet, um den Ca2+-Eintritt darzustellen.

Zelllysate von Vorhoffibroblasten, die mit oder ohne Empagliflozin (1 μmol/l) oder Cariporid (10 μmol/l) behandelt wurden, wurden mit einem humanen IP3-ELISA-Kit (Amsbio, Abingdon, UK) gemäß den Anweisungen des Herstellers auf IP3-Produktion untersucht. Zur Normalisierung wurden Proteinkonzentrationen aus dem Zelllysat jeder Behandlung verwendet.

Die HF-Induktion wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt [30]. Männlichen Wistar-Ratten (Gewicht 300–350 g) wurde eine einzelne hohe Dosis Isoproterenol (100 mg/kg) subkutan injiziert. Zwei Wochen nach der Injektion wurde die fraktionierte Verkürzung des linken Ventrikels (LVFS) dieser Ratten mittels Echokardiographie analysiert. Die Ratten mit einem LVFS < 45 % wurden in die HF-Gruppen einbezogen [31]. HF-Ratten wurden dann nach dem Zufallsprinzip mit Empagliflozin (10 mg/kg/Tag für 28 Tage, Jardiance, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT, USA) oder Vehikeln behandelt. Nach Abschluss der 28-tägigen Behandlung wurden sowohl die behandelten Ratten als auch die gesunden männlichen Kontrollratten gleichen Alters zur histologischen Analyse mit einer Überdosis 5 % Isofluran (in Sauerstoff) eingeschläfert. Alle Tierprotokolle entsprachen dem Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren, der von den US National Institutes of Health veröffentlicht wurde (NIH-Veröffentlichung Nr. 85-23, überarbeitet 2011) und wurden von der örtlichen Tierethik-Prüfungskommission genehmigt (LAC-2021- 0223). Tierstudien werden in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien [32] und den Empfehlungen des British Journal of Pharmacology [33] berichtet.

Vor der Euthanasie wurde eine Echokardiographie durchgeführt. Die Ratten wurden mit 2 % Isofluran (in Sauerstoff) sediert, in die linke seitliche Dekubitusposition gebracht und mit einem handelsüblichen Echoscanner (Vivid i Ultraschall-Kardiovaskuläres System, GE Healthcare, Haifa, Israel) unter Verwendung eines 10S-Phased-Array-Pädiatrie-Transducers gescannt eine Herzanwendung mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung. Die Sendefrequenz betrug 10 MHz; die Tiefe 2,5 cm; und die Bildrate 225 Bilder/s. Es wurden der enddiastolische Durchmesser des LV (LVEDD), der end-systolische Durchmesser des LV (LVESD), die Dicke der hinteren LV-Wand (LVPW) und die Herzfrequenz (HR) gemessen. Die fraktionelle Verkürzung (%) wurde als (LVEDD-LVESD)/LVEDD × 100 gemessen.

Vor der Euthanasie wurde Blutserum gesammelt und mit einem ß-OH-Fluorimetrie-Testkit (Cayman Chemical Co, Ann Arbor, MI, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers auf ß-OH untersucht.

Die Analyse der Vorhoffibrose wurde nach einer zuvor beschriebenen Methode mit Modifikation durchgeführt [30]. Kurz gesagt, Gewebe des linken Vorhofs (LA) wurden in 4 % Formaldehyd fixiert, in Paraffin eingebettet und mit Massons Trichrom-Färbung gefärbt. Es wurden Hellfeldbilder der LA-Gewebe erhalten. Die LA-Fibrose wurde anhand des Kollagenvolumenanteils (dem Verhältnis der gesamten Kollagenoberfläche zur gesamten LA-Oberfläche) beurteilt. Das gesamte geschnittene LA-Gewebe wurde blind mit der HistoQuest Analysis Software (Version 4.0, TissueGnostics, Wien, Österreich) auf Kollagenablagerung untersucht.

Alle quantitativen Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts ausgedrückt. Ein gepaarter oder ungepaarter t-Test für Normalverteilung, Mann-Whitney-Rangsummentest für Nicht-Normalverteilung und eine einfache ANOVA oder ANOVA mit wiederholten Messungen oder ANOVA auf Rängen mit einem Post-hoc-Test auf die geringste signifikante Differenz (LSD) nach Fisher wurden verwendet, um Vorhoffibroblasten unter verschiedenen Bedingungen zu vergleichen. AP < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Im Vergleich zu Kontrollzellen zeigten mit Empagliflozin (1 oder 5 μmol/L) behandelte Vorhoffibroblasten eine geringere Migrationsfähigkeit und eine geringere Expression von Pro-Kollagen-Typ-I- und -III-Proteinen in dosisabhängiger Weise (Abb. 1). Kontroll- und Empagliflozin-behandelte Vorhoffibroblasten wiesen jedoch eine ähnliche α-SMA-Expression (ein Myofibroblasten-Differenzierungsmarker) und eine ähnliche Proliferationsrate auf (Abb. 1).

Zellmigration, Kollagenproduktion, Myofibroblastendifferenzierung und Proliferationsfähigkeit von mit Empagliflozin behandelten Vorhoffibroblasten. A Fotos und gemittelte Daten zeigten die Ergebnisse des Migrationstests von Vorhoffibroblasten, die mit Empagliflozin (1 oder 5 μmol/L) behandelt wurden. Die linken oberen Felder zeigten den anfänglichen Kratzer (Grundlinie) in verschiedenen Gruppen. Die linken unteren Felder zeigten die Bilder 6 Stunden nach der Entstehung des Kratzers (nach der Migration) (n = 6 unabhängige Experimente, statistischer Test durch einseitige ANOVA mit wiederholten Messungen). B Fotos und gemittelte Daten zeigten die Expression von Pro-Kollagen Typ I, III und α-Aktin der glatten Muskulatur (SMA) (n = 6 unabhängige Experimente, statistischer Test durch einfaktorielle ANOVA mit wiederholten Messungen) in der Kontrollgruppe und Empagliflozin (1 oder 5). μmol/L)-behandelte Vorhoffibroblasten. GAPDH wurde als Ladekontrolle verwendet. Die 24-stündige Behandlung mit C Empagliflozin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Proliferationsrate atrialer Fibroblasten (n = 6 unabhängige Experimente, statistischer Test durch einfaktorielle ANOVA mit wiederholten Messungen). * p < 0,05, # p < 0,01, $ p < 0,005

Abbildungslegende im Ergebnisteil.

Mit Empagliflozin (1 μmol/L) behandelte Vorhoffibroblasten zeigten im Vergleich zu Kontrollzellen einen geringeren Thapsigargin-induzierten ER-Ca2+-Austritt, einen geringeren extrazellulären Ca2+-Eintritt und einen kürzeren Ca2+-Zerfall während der Ca2+-Eintrittsphase (Abb. 2). Empagliflozin (1 μmol/L) Vorhoffibroblasten zeigten eine geringere Expression von phosphoryliertem PLC und IP3 (Abb. 2).

Intrazelluläre Ca2+-Signalisierung in mit Empagliflozin behandelten Vorhoffibroblasten. Eine repräsentative intrazelluläre Ca2+-Verfolgung von Kontroll- (linke obere Felder) und mit Empagliflozin (1 μmol/L, rechte obere Felder) behandelten Vorhoffibroblasten. Wo angegeben, wurde dem kalziumfreien Puffer Thapsigargin zugesetzt, um den Ca2+-Abbau im ER zu induzieren. Nachdem der durch Thapsigargin (ER-Kalzium) induzierte intrazelluläre Ca2+-Anstieg wieder in den Steady-State zurückgekehrt war, wurde die extrazelluläre Ca2+-Konzentration auf 2 mmol/l erhöht, um den Ca2+-Eintrag zu messen. F340/F380 wurde als relatives intrazelluläres Ca2+ ausgedrückt. Das linke untere Feld zeigt die Änderung (∆ F340/F380) von Ca2+, gemessen anhand der Fläche unter der Ca2+-Kurve (AUC, statistischer Test durch ungepaarten t-Test), die Änderung von der Grundlinie zur maximalen Calciumamplitude (statistischer Test nach Mann-Whitney). Rangsummentest) und die Abklingzeit des Ca2+-Eintrags (T50, berechnet vom Peak bis zu 50 % des Abklingens oder dem Ende der Calciumbildaufzeichnung, statistischer Test durch ungepaarten t-Test) in der Kontrolle (n = 5) und mit Empagliflozin behandelte atriale Fibroblasten (n = 5). B Gemittelte Daten der IP3-Spiegel in den Kontrollzellen und Fibroblasten, die 48 Stunden lang mit Empagliflozin (1 μmol/L) behandelt wurden (n = 6 Experimente, statistischer Test durch Paar-T-Test). C Fotos und gemittelte Daten der Expression von phosphorylierter Phospholipase C (pPLC) in den Kontrollzellen und Fibroblasten, die 48 Stunden lang mit Empagliflozin (1 μmol/L) behandelt wurden (n = 6 unabhängige Experimente, statistischer Test durch gepaarten t-Test). GAPDH wurde als Ladekontrolle verwendet. * p < 0,05, # p < 0,01, $ p < 0,005

Im Vergleich zu Kontrollzellen zeigten mit Empagliflozin behandelte (1 μmol/l) Vorhoffibroblasten einen niedrigeren intrazellulären pH-Wert, hatten aber eine ähnliche Expression des NHE1-Proteins (Abb. 3). In Gegenwart von Cariporid (einem NHE-Inhibitor, 10 μmol/l) zeigten die Kontroll- und Empagliflozin-behandelten Vorhoffibroblasten ähnliche Werte des intrazellulären pH-Werts, der Expression von phosphoryliertem PLC, NHE1, der Produktion von Typ-I- und Typ-III-Kollagen und der Migrationsfähigkeit ( Abb. 3 und 4), ER-Ca2+-Austritt, extrazellulärer Ca2+-Eintritt und T50 während der Ca2+-Eintrittsphase (Abb. 5), was darauf hindeutet, dass Empagliflozin die profibrotischen Aktivitäten atrialer Fibroblasten durch Abschwächung der PLC/IP3-Rezeptor/ER-Ca2+-Signalübertragung durch Hemmung verringerte des NHE-Signalwegs.

Auswirkungen von Empagliflozin auf den Na+/H+-Austauscher (NHE) und die nachgeschaltete Signalübertragung. A Gemittelte Daten des intrazellulären pH-Werts in den Kontrollzellen und den mit Empagliflozin (1 μmol/L) behandelten Vorhoffibroblasten, die 48 Stunden lang mit oder ohne Cariporid (10 μmol/L) cobehandelt wurden (n = 6 Experimente, statistischer Test durch einfache Wiederholung). misst ANOVA). B Fotografien und gemittelte Daten der Expression von Pro-Kollagen Typ I, Typ III, phosphorylierter Phospholipase C (pPLC) und NHE1-Protein in Kontrollzellen und mit Empagliflozin (1 μmol/L) behandelten Vorhoffibroblasten, die mit oder ohne Cariporid (10) behandelt wurden μmol/L) für 48 h (n = 6 Experimente, statistischer Test durch einfaktorielle ANOVA mit wiederholten Messungen). GAPDH wurde als Ladekontrolle verwendet. * p < 0,05, $ p < 0,005

Die Wirkung des Na+/H+-Austauscherhemmers (Cariporid) auf Empagliflozin verringerte die Migration in Vorhoffibroblasten. Fotos und gemittelte Daten zeigen die Ergebnisse des Migrationstests für mit Empagliflozin (1 μmol/L) behandelte Vorhoffibroblasten, die mit oder ohne Cariporid (10 μmol/L) behandelt wurden. Auf den oberen Feldern wird der anfängliche Kratzer (Grundlinie) in verschiedenen Gruppen angezeigt. Die unteren Felder zeigen die Bilder 6 Stunden nach der Entstehung des Kratzers (nach der Migration) (n = 6 unabhängige Experimente, statistischer Test durch einseitige ANOVA mit wiederholten Messungen). * p < 0,05, # p < 0,01, $ p < 0,005

Intrazelluläre Ca2+-Signalisierung in mit Empagliflozin oder Cariporid behandelten Vorhoffibroblasten. Repräsentative intrazelluläre Ca2+-Bestimmung von Cariporid allein (10 μmol/L, linke obere Tafel) und Cariporid (10 μmol/L), gemischt mit Empagliflozin (1 μmol/L, rechte obere Tafel). Wo angegeben, wurde dem kalziumfreien Puffer Thapsigargin zugesetzt, um den Ca2+-Abbau im ER zu induzieren. Nachdem der durch Thapsigargin (ER-Kalzium) induzierte intrazelluläre Ca2+-Anstieg wieder in den Steady-State zurückgekehrt war, wurde die extrazelluläre Ca2+-Konzentration auf 2 mmol/l erhöht, um den Ca2+-Eintrag zu messen. F340/F380 wurde als relatives intrazelluläres Ca2+ ausgedrückt. Das linke untere Feld zeigt die Änderung (∆ F340/F380) von Ca2+, gemessen anhand der Fläche unter der Ca2+-Kurve (AUC, statistischer Test durch ungepaarten t-Test), die Änderung von der Grundlinie zur maximalen Calciumamplitude (statischer Test durch statistischen Test durch). ungepaarter t-Test) und die Abklingzeit des Ca2+-Eintritts (T50, berechnet vom Peak bis zu 50 % des Abfalls oder dem Ende der Calciumbildaufzeichnung, statistischer Test durch ungepaarten t-Test) in Cariporid allein (n = 5) und Cariporid gemischt mit Empagliflozin-behandelten Vorhoffibroblasten (n = 5)

Wie in Abb. 6A gezeigt, untersuchten wir die Auswirkungen von Empagliflozin auf die Herzstruktur, die systolische Funktion, das Serum-ß-OH und die Vorhoffibrose in vivo. Die Ergebnisse der Echokardiographie zeigten, dass mit Isoproterenol behandelte Ratten, die Vehikel erhielten, eine geringere systolische LV-Funktion (LVFS) und LVESD mit ähnlichem LVPW, LVEDD und HR aufwiesen als Kontrollratten. Die mit Isoproterenol behandelten Ratten, die Empagliflozin erhielten, hatten eine höhere systolische LV-Funktion (LVFS) mit ähnlichen LVESD, LVEDD und HR im Vergleich zu mit Isoproterenol behandelten Ratten, die Vehikel erhielten (Abb. 7).

Auswirkungen von Empagliflozin auf Ratten mit Isoproterenol-induzierter Herzinsuffizienz (HF). Eine schematische Zusammenfassung des Behandlungsprotokolls für Wistar-Ratten mit Isoproterenol (100 mg/kg, subkutane Injektion)-induzierter HF, die Vehikel erhielten, HF-Ratten, die Empagliflozin (10 mg/kg/Tag oral an 28 aufeinanderfolgenden Tagen) erhielten, und Kontrollratten. B-gemittelte Daten stellen die Ergebnisse der Serumspiegel von ß-Hydroxybutyrat (statistischer Test mittels Einweg-ANOVA) bei HF-Ratten dar, die Vehikel erhielten (n = 5), HF-Ratten, die Empagliflozin erhielten (n = 5), und Kontrollratten (n = 5). ). C Fotografien zeigen Vorhoffibrose (mit blauer Farbe gefärbt), die mithilfe der Masson-Trichrom-Färbung (statistischer Test mittels Einweg-ANOVA) in Geweben des linken Vorhofs (LA) verschiedener Gruppen untersucht wurde. Kontrollratten (n = 5) und HF-Ratten, die Empagliflozin erhielten (n = 5), zeigten eine weniger schwere LA-Fibrose als mit Vehikel behandelte HF-Ratten (n = 5). Die Fibrosegrade von LA-Geweben wurden als Kollagenvolumenanteil ausgedrückt, d. h. als Verhältnis der blau gefärbten LA-Gesamtkollagenoberfläche zur LA-Gesamtoberfläche. * p < 0,05, # p < 0,01, $ p < 0,005

Auswirkungen von Empagliflozin auf die Herzstruktur, die systolische Funktion und die Herzfrequenz von Ratten mit Isoproterenol-induzierter Herzinsuffizienz (HF). Fotos und gemittelte Daten zeigen die Ergebnisse der fraktionierten Verkürzung des linken Ventrikels (LVFS, statistischer Test durch einfache ANOVA), der LV-Hinterwand (LVPW, statistischer Test durch einfache ANOVA) und des enddiastolischen Durchmessers des linken Ventrikels (LVEDD, statistischer Test durch). ANOVA nach Rängen), LV-endsystolischer Durchmesser (LVESD, statistischer Test durch einfache ANOVA) und Herzfrequenz (HR, statistischer Test durch einfache ANOVA) bei HF-Ratten, die Vehikel erhielten (n = 5), HF-Ratten, die Träger erhielten Empagliflozin (n = 5) und Kontrollratten (n = 5). * p < 0,05, $ p < 0,005

Die Serumspiegel von ß-OH zeigten, dass mit Isoproterenol behandelte Ratten, die Empagliflozin erhielten, einen höheren Serum-β-Hydroxybutyrat aufwiesen als mit HF behandelte Ratten und gesunde Kontrollratten vor der Euthanasie (Abb. 6B). Massons Trichrom-Färbung zeigte, dass mit Isoproterenol behandelte Ratten eine höhere LA-Fibrose aufwiesen als Kontrollratten und Empagliflozin die LA-Fibrose bei mit Isoproterenol behandelten Ratten signifikant verringerte (Abb. 6C).

In verschiedenen HF-Versuchsmodellen wurde gezeigt, dass Empagliflozin die Herzfibrose verbessert [4], die zugrunde liegenden Mechanismen der antifibrogenen Wirkung wurden jedoch nicht vollständig aufgeklärt. Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die berichtet, dass Empagliflozin (1 μmol/L) die Ca2+-Homöostase durch Hemmung der NHE-Aktivität in menschlichen Vorhoffibroblasten unterbrach und dadurch deren profibrotische Zellaktivitäten reduzierte. Kardiomyozyten mit NHE-Überexpression hatten einen höheren intrazellulären pH-Wert. Mäuse mit NHE-Überexpression zeigten HF und Herzfibrose, die durch den NHE1-Inhibitor Cariporid verbessert werden können [34]. In dieser Studie beobachteten wir, dass Empagliflozin den intrazellulären pH-Wert von Vorhoffibroblasten senkte, ohne die Expression des NHE1-Proteins, einer vorherrschenden Isoform im Herzen, zu verändern [35]. Darüber hinaus reduzierte Cariporid mit und ohne Empagliflozin die profibrotischen Zellaktivitäten der Vorhoffibroblasten in ähnlichem Ausmaß, was darauf hindeutet, dass Empagliflozin die Aktivitäten der Vorhoffibroblasten verringern kann, indem es die Aktivierung der NHE-Signalisierung abschwächt.

Ein erhöhter intrazellulärer pH-Wert aktiviert den Signalweg des PLC/IP3-Rezeptors und induziert dadurch die ER-Ca2+-Freisetzung oder den Ca2+-Einstrom [36]. Profibrotische Zytokine induzieren die Kollagensekretion über den PLC/IP3-Rezeptor-Signalweg, wohingegen die Hemmung des PLC-Signalwegs die Fähigkeit zur Kollagenproduktion verringert [37]. In der vorliegenden Studie haben wir herausgefunden, dass Empagliflozin den intrazellulären pH-Wert, die phosphorylierte PLC und das intrazelluläre IP3 signifikant senkte. Darüber hinaus reduzierte Cariporid mit und ohne Empagliflozin den intrazellulären pH-Wert und die phosphorylierte PLC von Vorhoffibroblasten in ähnlichem Maße. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Empagliflozin die atriale Fibrogenese abschwächen kann, indem es den Signalweg des PLC/IP3-Rezeptors durch Hemmung des NHE-Signals hemmt. In ähnlicher Weise senkte eine akute Exposition gegenüber Empagliflozin in Vorhofmyozyten den intrazellulären pH-Wert und schwächte die NHE-Aktivität ab. Diese Abschwächung wurde auch durch die Inkubation mit dem Cariporid erreicht [38]. Empagliflozin schwächte den NHE-Fluss deutlich ab und reduzierte dadurch das zytosolische Na+ und Ca2+ in ventrikulären Myozyten [39]. In Gegenwart von Cariporid wurde die Abschwächungswirkung von Empagliflozin bei Vorhoffibroblasten stark unterdrückt, was darauf hindeutet, dass die Wirkung der NHE-Hemmung der von Cariporid entsprach.

Unsere vorherige Studie ergab, dass Empagliflozin die Reduzierung des Ca2+-Gehalts im sarkoplasmatischen Retikulum (SR) in diabetischen Myozyten abschwächte [3]. Darüber hinaus kann Empagliflozin auch die SR-Ca2+-Leckage verringern [40], was darauf hindeutet, dass Empagliflozin die ER-Ca2+-Leckage verringern kann. Die Hemmung des ER-Ca2+-Austritts unterbricht die nachgeschaltete Signalübertragung von profibrotischem Zytokin. [37] Die vorliegende Studie ergab, dass Empagliflozin die durch Thapsigargin induzierte ER-Ca2+-Freisetzung reduzierte, was darauf hindeutet, dass es den PLC/IP3/ER-Ca2+-Freisetzungssignalweg herunterregulierte, indem es den intrazellulären pH-Wert senkte die Hemmung des NHE, was zu einer verminderten Kollagenproduktion führt. Eine Ca2+-abhängige Aktivierung von PLC wurde in verschiedenen Zellen nachgewiesen [41, 42]. Perfundiertes ischämisches Myokard mit einer Lösung mit hohem Ca2+-Gehalt erhöht die PLC-Aktivität, während Perfusion mit einem Ca2+-Kanalblocker die PLC-Aktivität verringert [43]. SGLT2i reduzierte intrazelluläres Na+ durch direktes Andocken an den späten Natriumkanal (Nav1.5), hemmte den NHE-Einstrom und den umgekehrten Modus von NCX, wodurch der intrazelluläre Ca2+-Gehalt in Kardiomyozyten verringert wurde [39, 44, 45]. In der vorliegenden Studie haben wir herausgefunden, dass Empagliflozin das zytosolische Ca2+ signifikant senkt. Daher kann die Wirkung von Empagliflozin auf die Senkung der PLC-Aktivität auch durch das verringerte zytosolische Ca2+ in mit Empagliflozin behandelten Vorhoffibroblasten verursacht werden. Zu den Gateways des Ca2+-Eintritts gehören Orai-Kanäle, TRP-Kanäle (Transient Receptor Potential), spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle oder NCX. Eine abgeschwächte Orai-Kanal-Signalisierung verringert die Kollagenproduktionsfähigkeit atrialer Fibroblasten [46]. Transformierende Wachstumsfaktoren aktivieren die profibrotischen Aktivitäten atrialer Fibroblasten über TRP-Kanäle [47]. Die Entleerung von ER Ca2+ kann Orai-Kanäle aktivieren [48, 49]. TRP-Kanäle können durch SPS-Signalisierung aktiviert werden [50, 51]. Eine frühere Studie ergab, dass SGLT2i die durch hohes Salz verursachte Vasokonstriktion durch die Hemmung von TRP-Kanälen verringert [45]. SGLT2i kann auch die Ca2+-Überladung durch den L-Typ-Ca2+-Kanal (eine Art spannungsbetriebener Ca2+-Kanal) in Kardiomyozyten verringern [52]. In der vorliegenden Studie haben wir herausgefunden, dass Empagliflozin die ER-Ca2+-Entleerung, die PLC-Aktivität und den extrazellulären Ca2+-Eintrag verringert. Darüber hinaus reduzierte Cariporid mit und ohne Empagliflozin den ER-Ca2+-Austritt und den extrazellulären Ca2+-Eintritt von Vorhoffibroblasten in ähnlichem Ausmaß, was darauf hindeutet, dass Empagliflozin abnehmen könnte, was darauf hindeutet, dass Empagliflozin den zytosolischen Ca2+-Wert durch Hemmung des NHE-Signalwegs senkte.

Die zytoplasmatische Ca2+-Extrusion kann durch Ca2+-Ausfluss durch die Plasmamembran-ATPasen (PMCAs) und Na+/Ca2+-Austauscher im Vorwärtsmodus auf der Zellmembran oder durch Zurückpumpen von Ca2+ in das ER durch SR Ca2+-ATPase (SERCA) auf der ER-Membran erfolgen. Es wurde nachgewiesen, dass eine Erhöhung des intrazellulären pH-Werts die ER-Ca2+-Wiederaufnahmefähigkeit von SERCA hemmt [53]. In der vorliegenden Studie haben wir herausgefunden, dass Empagliflozin die Abklingzeit der Ca2+-Eintrittsphase verkürzt. Darüber hinaus verkürzte Cariporid mit und ohne Empagliflozin die Abklingzeit der Ca2+-Eintrittsphase atrialer Fibroblasten in ähnlichem Maße. Daher könnte Empagliflozin die SERCA-Funktion verbessern und die ER-Ca2+-Wiederaufnahme steigern, wodurch die Abklingzeit der Ca2+-Eintrittsphase von Vorhoffibroblasten über seine Wirkung auf die Senkung des intrazellulären pH-Werts verkürzt wird.

Die Hemmung von NHE durch Empagliflozin kann das intrazelluläre Ca2+ reduzieren und die Herzkontraktion verringern. Frühere Studien haben jedoch gezeigt, dass Empagliflozin HF abschwächt und den Ca2+-Gehalt in diabetischen Kardiomyozyten erhöht, was vermutlich auf seine verstärkenden Wirkungen auf die SERCA-Expression und die L-Typ-Kalziumströme zurückzuführen ist [3]. Die Reduzierung der NHE-Aktivität durch Empagliflozin kann oxidativen Stress reduzieren und zu einer kardioprotektiven Wirkung führen [3]. Darüber hinaus verbessert die Reduzierung der Fibrogenese die Herzinsuffizienz [54, 55]. Daher kann Empagliflozin die Herzinsuffizienz durch sein Antifibrosepotenzial und seine inotropen Wirkungen (erhöhte SERCA-Funktion und erhöhten Ca2+-Gehalt in Kardiomyozyten) verbessern. Isoproterenol aktiviert die Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII)-Signalisierung und induziert eine abweichende Ca2+-Funkenfrequenz, wodurch Arrhythmogenese bei Herzversagen induziert wird [56, 57]. Empagliflozin moduliert verschiedene Ionenkanäle, darunter Ca2+-Kanäle [52], Na+-Kanäle [44] und K+-Kanäle [58], was darauf hindeutet, dass Empagliflozin die elektrische Aktivität des Herzens modulieren kann. Es wurde gezeigt, dass Empagliflozin die durch Isoproterenol induzierte ventrikuläre Arrhythmie bei diabetischen Herzen reduziert [59]. Es wurde nachgewiesen, dass Empagliflozin die Ca2+-Funkenfrequenz verringert und die CaMKII-Aktivitäten in versagenden Kardiomyozyten abschwächt [40]. Daher könnte Empagliflozin in unseren HF-Modellen eine durch Isoproterenol induzierte Herzfunktionsstörung lindern, indem es die SERCA-Dysfunktion oder den Kalziumaustritt aufgrund des phosphorylierten Ryanodinrezeptors bei Herzinsuffizienz durch Reduzierung von oxidativem Stress oder CaMKII-Aktivität abschwächt [3, 40, 60]. Isoproterenol erhöht in der klinischen Praxis die Herzfrequenz durch beta-adrenerge Stimulation. Darüber hinaus kann eine Langzeitbehandlung mit Isoproterenol die Beta-1-adrenergen Rezeptoren herunterregulieren, was zu einer Verringerung oder einem Verlust der Wirksamkeit von beta-adrenergen Rezeptoragonisten führt [61]. Isoproterenol wird häufig zur HF-Induktion in Tiermodellen verwendet. Der signifikante Anstieg der HR nach HF-Induktion mit Isoproterenol ist jedoch zwischen verschiedenen Studien nicht konsistent [62, 63]. In der vorliegenden Studie haben wir festgestellt, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen gesunden Kontrollratten und HF-Ratten gibt, was möglicherweise auf die Häufigkeit der Isoproterenol-Injektion (nur einmal) und den Zeitpunkt der Herzfrequenzmessung (6 Wochen nach der Isoproterenol-Injektion) zurückzuführen ist.

Mit SGLT2i behandelte DM-Patienten wiesen höhere Ketonspiegel (β-OHB) auf [64, 65]. SGLT2i aktiviert die Lipolyse und senkt den Insulinspiegel, wodurch die Ketonproduktion in der Leber gefördert wird [66]. β-OHB kann auch die Herzleistung und die systolische Funktion von Patienten mit Herzinsuffizienz verbessern [67]. In der vorliegenden Studie haben wir festgestellt, dass die systolische LV-Funktion und der Serumspiegel von β-OHB bei mit Empagliflozin behandelten HF-Ratten höher sind als bei mit Vehikeln behandelten HF-Ratten, was darauf hindeutet, dass β-OHB zu den kardioprotektiven Wirkungen von Empagliflozin beitragen könnte.

Eine schwerere Vorhoffibrose geht mit einer höheren Inzidenz von Vorhofflimmern einher [68]. Empagliflozin verringerte die ventrikuläre Fibrose bei diabetischen Ratten [69]. In der vorliegenden Studie reduzierte Empagliflozin die Vorhoffibrose bei mit Isoproterenol behandelten Ratten. Wir fanden heraus, dass Empagliflozin die Vorhoffibrose reduzierte. Um mit den klinischen Einstellungen zu korrelieren, behandelten wir Vorhoffibroblasten mit 1 μmol/L Empagliflozin (eine Konzentration, die der maximalen Plasma-Empagliflozin-Konzentration bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nach Einnahme mehrerer oraler Dosen ähnelt [70, 71]). Dieser Befund zeigte die klinische Relevanz der antifibrogenen Wirkung von Empagliflozin bei menschlichen Vorhoffibroblasten. Dementsprechend könnte SGLT-2i eine potenzielle Therapiestrategie sein.

In dieser Studie gab es einige Einschränkungen. Erstens verbesserte SGLT2i laut Druck-Volumen-Schleifenexperimenten die postsystolischen und enddiastolischen Druck-Volumen-Beziehungen in diabetischen Tiermodellen [72]. In dieser Studie wurde dieses Experiment jedoch nicht durchgeführt. Daher ist nicht klar, welche Auswirkungen SGLT2i auf das Aktivierungs- oder Relaxationsverhalten des HF-Myokards hat. Darüber hinaus zeigten atriale Fibroblasten im Vergleich zu Kontrollzellen unter 6-stündiger Empagliflozin-Behandlung durch NHE-Signalisierung einen niedrigeren intrazellulären pH-Wert. Dennoch bleibt unklar, wie lange es dauert, bis Empagliflozin die intrazelluläre pH-Modifikation in Vorhoffibroblasten bewirkt. Darüber hinaus wurden in dieser Studie die Kammergröße und die Herzfunktion 6 Wochen nach der Isoproterenol-Behandlung gemessen. Die ähnliche Dicke zwischen Kontroll- und HF-Ratten könnte auf die Nettoergebnisse des Myokardverlusts und der kompensatorischen ventrikulären Myozytenhypertrophie zurückzuführen sein. Eine frühere Studie ergab, dass junge erwachsene Wistar-HF-Ratten, die durch eine hohe Dosis (170 mg/kg/Tag) Isoproterenol induziert wurden, 4 Wochen und 8 Wochen nach der HF-Induktion eine ähnliche Dicke der LV-Hinterwand aufwiesen [73]. In ähnlicher Weise führte die durch 85 oder 170 mg/kg/Tag Isoproterenol bei Wistar-Ratten induzierte Herzinsuffizienz erst 16 Wochen nach der HF-Induktion zu einer Zunahme der LV-Masse, nicht jedoch 2 oder 6 Wochen nach der Herzinsuffizienz-Induktion [74]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die ventrikuläre Hypertrophie bei Isoproterenol-induzierter Herzinsuffizienz dosis- und dauerabhängig sein kann. Daher kann eine längere Dauer nach der Behandlung mit Isoproterenol einen unterschiedlichen Einfluss auf die Dicke der hinteren LV-Wand haben. Um schließlich das klinische Szenario nachzuahmen, haben wir die Wirkung von Empagliflozin auf die Herzen von Kontrollratten nicht gemessen, und die Auswirkungen von Empagliflozin auf gesunde Tiere werden in dieser Studie nicht erläutert. Studien ergaben jedoch, dass Empagliflozin möglicherweise keinen Einfluss auf die Herzfibrose, die Ventrikelwanddicke und die Ejektionsfraktion gesunder Ratten hat [75, 76].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Empagliflozin, wie in Abb. 8 zusammengefasst, durch die Hemmung von NHE die Expression von phosphoryliertem PLC und der IP3-Produktion verringert und dadurch die ER-Ca2+-Freisetzung, den extrazellulären Ca2+-Eintritt und die profibrotischen Aktivitäten atrialer Fibroblasten verringert.

Der vorgeschlagene molekulare Mechanismus, der den antifibrotischen Wirkungen von Empagliflozin auf Vorhoffibroblasten zugrunde liegt. Durch die Hemmung des Na+-H+-Austauschers (NHE) verringert Empagliflozin die Expression von phosphorylierter Phospholipase C (PLC) und die Produktion von Inosittriphosphat (IP3), wodurch die ER-Ca2+-Freisetzung, der extrazelluläre Ca2+-Eintritt und die profibrotischen Zellaktivitäten atrialer Fibroblasten verringert werden

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Die Autoren würdigen die technischen Dienstleistungen der Core Facility der Taipei Medical University (TMU) für Ca2+-Bildexperimente. Die Autoren danken dem Laboratory Animal Center der TMU für die technische Unterstützung bei dieser Tierstudie.

Diese Arbeit wurde von der Taipei Medical University – Wan Fang Hospital [108-wf-swf-06] und dem Ministerium für Wissenschaft und Technologie von Taiwan (MOST 108-2314-B-038-117-MY3, MOST 111-2314-B) unterstützt -038-027-MY3).

Abteilung für Kardiologie, Abteilung für Innere Medizin, School of Medicine, College of Medicine, Taipei Medical University, Taipei, Taiwan

Cheng-Chih Chung, Yung-Kuo Lin und Yi-Jen Chen

Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Abteilung für Innere Medizin, Wan Fang Hospital, Taipei Medical University, Taipei, Taiwan

Cheng-Chih Chung, Yung-Kuo Lin und Yi-Jen Chen

Taipei Heart Institute, Medizinische Universität Taipei, Taipei, Taiwan

Cheng-Chih Chung, Yung-Kuo Lin und Yi-Jen Chen

Abteilung für Biomedizintechnik, National Defense Medical Center, Taipei, Taiwan

Yao-Chang Chen

Graduate Institute of Clinical Medicine, College of Medicine, Taipei Medical University, No. 250, Wu-Hsing Street, 11031, Taipei, Taiwan

Yu-Hsun Kao & Yi-Jen Chen

Abteilung für medizinische Ausbildung und Forschung, Wan Fang Hospital, Taipei Medical University, Taipei, Taiwan

Yu-Hsun Kao

Abteilung für Kardiologie, Chang Gung Memorial Hospital, Taoyuan, Taiwan

Yung-Hsin Yeh

Medizinische Hochschule, Chang-Gung-Universität, Taoyuan, Taiwan

Yung-Hsin Yeh

Radiologiezentrum, Bach Mai Krankenhaus, Hanoi, Vietnam

Nguyen Ngoc Trang

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Die Studie wurde von C-CC, Y-HK und Y-JC konzipiert. Y-KL, Y-CC und N-NT führten Zell- und Tierversuche durch. C-CC sammelte die Daten mit Y-HK und Y-HY und verfasste das Manuskript. Y-JC überwachte die gesamte Studie und überprüfte und redigierte das Manuskript. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Yu-Hsun Kao oder Yi-Jen Chen.

Alle menschlichen Zellmaterialien wurden vom Joint Review Board der Taipei Medical University (TMU-JIRB. Nr.: N202202048) genehmigt. Alle Tierprotokolle wurden vom örtlichen Tierethik-Prüfungsgremium genehmigt (LAC-2021-0223).

Im Namen aller Autoren erklärt der korrespondierende Autor, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Zusatzdatei 1: Abb. S1. Das SGLT2-Protein wird in menschlichen Vorhoffibroblasten exprimiert.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Chung, CC., Lin, YK., Chen, YC. et al. Empagliflozin unterdrückte die kardiale Fibrogenese durch Hemmung des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und Modulation der Calciumhomöostase. Cardiovasc Diabetol 22, 27 (2023). https://doi.org/10.1186/s12933-023-01756-0

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Eingegangen: 12. August 2022

Angenommen: 26. Januar 2023

Veröffentlicht: 06. Februar 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-023-01756-0

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Empagliflozin unterdrückte die kardiale Fibrogenese durch Natrium