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Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 10172 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die Visualisierung medizinischer Bilder von Patienten als physische 3D-Modelle (Phantommodelle) spielt im medizinischen Bereich viele Rollen, von der Ausbildung über die präklinische Vorbereitung bis hin zur klinischen Forschung. Derzeitige Phantommodelle sind jedoch im Allgemeinen generisch, teuer und zeitaufwändig in der Herstellung. Daher besteht Bedarf an einer kosten- und zeiteffizienten Pipeline von der medizinischen Bildgebung bis hin zu patientenspezifischen Phantommodellen. In dieser Arbeit stellen wir eine Methode zur Herstellung komplexer 3D-Opferformen unter Verwendung eines handelsüblichen wasserlöslichen Harzes und eines kostengünstigen Desktop-3D-Druckers vor. Dies ermöglicht es uns, Teile des Hirnarterienbaums als Phantommodell in Originalgröße ($10\times 6\times 4$ cm) in transparentem Silikonkautschuk (Polydimethylsiloxan, PDMS) aus Computertomographie-Angiographiebildern (CTA) nachzubilden. Wir haben das Modell mittels Magnetresonanztomographie (MRT) analysiert und mit den Patientendaten verglichen. Die Ergebnisse zeigen eine gute Übereinstimmung und glatte Oberflächen für die Arterien. Wir bewerten unsere Methode auch anhand der Fähigkeit, 1-mm-Kanäle und scharfe Ecken zu reproduzieren. Wir haben festgestellt, dass runde Formen gut reproduziert werden, während scharfe Merkmale eine gewisse Divergenz aufweisen. Unsere Methode kann ein patientenspezifisches Phantommodell mit weniger als 2 Stunden Gesamtarbeitszeit und zu geringen Herstellungskosten herstellen.

Aus medizinischen Bildern nachgebildete Phantommodelle haben viele potenzielle Rollen im Bereich der personalisierten Medizin. Die Reproduktion der inneren Strukturen von Patienten als maßstabsgetreue 3D-Modelle ist aus mehreren Gründen vorteilhaft. Erstens können Phantommodelle von medizinischem Fachpersonal vor chirurgischen Eingriffen sowie für die Ausbildung verwendet werden1,2,3,4. Zweitens könnten realistische Phantommodelle, in denen Strömungseigenschaften gemessen werden können, bei der Krankheitsdiagnose helfen und Forschern eine Technik zur Bewertung von Simulationen der numerischen Strömungsmechanik (Computational Fluid Dynamics, CFD) an die Hand geben5,6. Ein Beispiel für eine komplexe Geometrie mit fein strukturierten Merkmalen, deren Nachbildung als Phantomströmungsmodell von Vorteil wäre, sind die Gehirnarterien. Die Nachbildung des zerebralen Arterienbaums als patientenspezifisches Modell hat das Potenzial, die Auswirkungen einer abnormalen Verengung von Blutgefäßen (Stenose) auf den Blutdruck zu visualisieren und zu untersuchen und aktuelle Methoden für die klinische Beurteilung zu validieren7. Derzeitige in der Medizin verwendete Phantommodelle sind jedoch im Allgemeinen generisch, teuer und zeitaufwändig in der Herstellung8. Um diese Einschränkungen zu überwinden und patientenspezifische Modelle herzustellen, ist eine kosten- und zeiteffiziente Pipeline von der medizinischen Bildgebung bis zum 3D-Phantommodell erforderlich.

Die medizinische Bildgebung hat sich in den letzten Jahrzehnten rasant weiterentwickelt, mit einer verbesserten Auflösung arterieller Angiogramme (Bildgebung von Blutgefäßen), die aus klinischen Routinemessungen leicht verfügbar sind. Die Umwandlung dieser Angiogramme in Phantommodelle als Teil des Routineverfahrens würde jedoch effiziente Herstellungsmethoden erfordern. Die jüngste Entwicklung in der 3D-Druckertechnologie bietet neue Möglichkeiten zur Erstellung von 3D-Modellen. Dadurch können Phantommodelle nun schnell und kostengünstig im eigenen Haus hergestellt werden. Die meisten 3D-Drucktechnologien basieren entweder auf Extrusion (z. B. FDM), Stereolithographie (z. B. SLA) oder Tintenstrahldruckern (z. B. Polyjet)9,10. Die SLA-Drucker werden im Allgemeinen aufgrund ihrer Kombination aus hoher Auflösung, guter Oberflächengüte und niedrigen Kosten bevorzugt. Obwohl all dies wichtig ist, sollte das Phantommodell auch in vivo-Bedingungen ähneln können, daher muss sein Material berücksichtigt werden. In Phantommodellen wird häufig ein Silikonkautschuk namens Polydimethylsiloxan (PDMS) verwendet, da er transparent, inert und ungiftig ist11,12 und eine einstellbare Elastizität aufweist13,14. Dies ist ideal für Strömungsmodelle, die zur Durchführung biologischer Studien und/oder zur Einbindung nachgiebiger (flexibler) Elemente verwendet werden. Allerdings ist PDMS kein für den direkten 3D-Druck geeignetes Material, da Versuche zu einer verminderten optischen Klarheit führen15. Um eine hohe optische Klarheit und hohe Auflösung zu ermöglichen, schlagen wir daher eine Methode vor, bei der ein SLA-Drucker verwendet wird, um eine Form der Arterien herzustellen und diese in PDMS zu gießen.

Beim formbasierten Ansatz nimmt das 3D-gedruckte Gerüst (Form) den Raum ein, in dem sich die Flüssigkeit befindet, und muss entfernt werden, bevor das Phantommodell verwendet werden kann. Hierzu gibt es zwei Hauptmethoden; das Peel-away-Verfahren und das Opferformverfahren. Die Peel-Away-Methode ermöglicht 2D- oder gestapelte 2D-Strukturen16,17,18 und einige begrenzte Fälle vereinfachter 3D-Geometrien19. Darüber hinaus ermöglicht die Opferformmethode vollständig 3D-Strukturen, die nur durch die Drucktechnologie und die Möglichkeit, das Gerüst aufzulösen, eingeschränkt sind. Beide Methoden werden erfolgreich bei Formen eingesetzt, die mit FDM-Druckern hergestellt werden, da Druckmaterialien verfügbar sind, die sich zum Auflösen eignen20,21,22. FDM-Drucker können jedoch nur begrenzt komplexe 3D-Strukturen erzeugen, und es ist schwierig, die glatte Oberfläche zu erreichen, die zur Validierung von Strömungssimulationen erforderlich ist. SLA-Drucker sind daher eine bessere Option, aber die von SLA-Druckern verwendeten 3D-Harze lassen sich nach dem Aushärten bekanntermaßen nur schwer auflösen, sodass uns bisher nur die Peel-away-Methode23,24 blieb. Jüngste Entwicklungen bei kommerziellen Photopolymerharzen haben zu einem wasserlöslichen Harz (IM-HT-WS, 3Dresyns) für SLA-Drucker geführt.

In dieser Arbeit schlagen wir eine Methode vor, die wasserlösliches Harz verwendet, um patientenspezifische Phantommodelle in PDMS unter Verwendung der Opferformmethode herzustellen. Dadurch haben wir die Möglichkeit, flexible und transparente Kanalnetze in 3D zu erstellen, was mit einem SLA-Drucker bisher nicht möglich war. Es ebnet den Weg für Strömungsmodelle mit komplexeren Formen und besseren Oberflächeneigenschaften als dies bei FDM-Druckern möglich ist25, allerdings zu deutlich geringeren Kosten als bei Tintenstrahldruckern26,27. Mit unserer Methode können diese Modelle für weiterführende Analysen entwickelt werden, bei denen der kostengünstige und einfache Herstellungsprozess für medizinische Anwendungen geeignet wäre. Wir testen daher seine Fähigkeit, Teile eines patientenspezifischen Hirnarterienbaums als vollwertiges Phantommodell in PDMS zu reproduzieren. Mithilfe der Magnetresonanztomographie (MRT) vergleichen wir das Phantommodell mit den Originalpatientendaten. Abschließend bewerten wir die Genauigkeit und Präzision der vorgeschlagenen Methode durch die Herstellung einfacherer Testkanäle.

Um die Hirnarterien eines Patienten als Phantommodell in Originalgröße nachzubilden, verwendeten wir Computertomographie-Angiographiedaten (CTA) eines Patienten, der an einer Forschungsstudie an Patienten mit symptomatischer Karotisstenose und daraus resultierendem ischämischen Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Anfällen beteiligt war28. Aus den CTA-Bildern segmentierten wir den primären Kollateralweg im Gehirnkreislauf, einen Teil des sogenannten Willenskreises (siehe Abschnitt „Methoden“). In Abb. 1a zeigen wir eine schematische Ansicht der inneren Halsschlagader, der vorderen und mittleren Hirnarterien und ihrer Position im menschlichen Gehirn (links). Der hintere Kreislauf wurde hier nicht berücksichtigt. Wir zeigen auch eine maximale Intensitätsprojektion eines 4D-Fluss-MRT-Angiogramms des menschlichen Gehirns (rechts), wobei der Willenskreis durch ein gelbes Kästchen (gestrichelt) angezeigt wird. Anschließend zeigen wir in Abb. 1b–d jede Phase vom Patienten- zum Phantommodell. Dieser Prozess besteht aus (b) der Vorbereitung und dem Drucken des Modells, (c) dem Formen und Auflösen in PDMS und (d) der Bewertung der resultierenden Strömungskanäle mittels MRT.

Wir haben den vorderen Teil des zerebralen Arteriennetzwerks als Phantomströmungsmodell in Originalgröße in PDMS nachgebildet. Dieser Prozess besteht aus (a) der Erstellung eines 3D-Modells des Willis-Kreises eines Patienten mithilfe von CTA-Scantechniken, (b) dem Schneiden und 3D-Drucken einer Opferform mit wasserlöslichem Harz, (c) dem Gießen von PDMS um das Gerüst vor dem Auflösen es und (d) Auswertung der Flusskanäle mittels MRT. In Tafel (a) veranschaulichen wir die innere Halsschlagader, die vorderen und mittleren Hirnarterien und ihre Position im menschlichen Gehirn (links) und zeigen eine maximale Intensitätsprojektion aus dem 4D-Flow-MRT-Angiogramm des Patienten (rechts)28, beide als Axialansichten. Panel (b) zeigt überlappende Bilder des Arteriennetzwerks nach Abschluss des Schneidens (oben links) und Druckens (unten rechts) sowie der temporären Stützstruktur. In Bild (c) ist das fertige PDMS-Modell zu sehen, gefüllt mit einer blutähnlichen Substanz (Wasser und Lebensmittelfarbstoff) und mit Klebeband, das die Kanalenden abdeckt. Es ist eine Illusion von Luftblasen zu erkennen, die durch Totalreflexion bei extremen Winkeln verursacht wird. Abschließend zeigt Panel (d) einen MRT-Scan (koronale Ansicht) unseres Phantommodells, bevor es in 3D kartiert und mit dem Originalmodell verglichen wird. In diesem Fall waren tatsächlich einige kleine Luftblasen vorhanden, die Kanalbeschränkungen in den MRT-Daten ähneln.

Das Funktionsprinzip eines SLA-Druckers besteht darin, das Teil Schicht für Schicht in einem transparenten Behälter aufzubauen, der mit lichtempfindlichem Polymerharz gefüllt ist. Nach Abschluss jeder Belichtung wird die Bauplattform leicht angehoben, sodass ungehärtetes Harz die nächste Schicht füllen kann. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis das Teil fertig ist. Vor dem Drucken wandeln wir das 3D-Patientenmodell (CTA) mithilfe eines Computerprogramms (Photon Workshop V2.1.24.RC7, Shenzhen Anycubic Technology Co. Ltd.), das das Modell in dünne Schichten unterteilt, in Maschinencode für den SLA-Drucker um Prozess namens Slicing. Für jede Schicht wird ein Belichtungsmuster (Maske) zusammen mit ihrer Belichtungszeit und anderen Einstellungen generiert (siehe Abb. S3). Zum Drucken unseres CTA-Modells verwendeten wir einen Desktop-SLA-Drucker (Photon S, Shenzhen Anycubic Technology Co. Ltd.), der weniger als $\$200$ kostete. Als Maske dient ein Flüssigkristalldisplay (LCD), durch das ultraviolettes (UV) Licht (405 nm) scheint. Diese Technologie wird daher auch Maskenstereolithographie (MSLA) oder Digital Light Processing (DLP) genannt. Darüber hinaus ist unser Drucker vom Typ „Inverted“, was bedeutet, dass er das Teil verkehrt herum baut. Die minimale Strukturgröße und Qualität des 3D-gedruckten Teils wird sowohl vom Drucker als auch vom Harz definiert. Die Auflösung des Druckers ergibt sich aus der Pixelgröße des LCD-Elements und der minimalen Schichthöhe der Bauplattenbaugruppe, angegeben mit $47\,\upmu {\text {m}}\;x\;47\ ,\upmu {\text {m}}$ bzw. $25\,\upmu {\text {m}}$. Das von uns verwendete lichtempfindliche Polymerharz ist ein neu entwickeltes wasserlösliches Harz (IM-HT-WS, 3Dresyns) mit für den Formprozess geeigneten Eigenschaften, wie z. B. Hochtemperaturbeständigkeit (siehe Tabelle S1). Die Rezeptur des Harzes wurde vom Hersteller speziell für unseren Drucker angepasst, es besteht jedoch die Möglichkeit, das Harz durch den Einsatz von Additiven weiter zu optimieren. Der Drucker verbraucht beim Drucken des 3D-Modells und seiner Stützstruktur $4,4\,ml$ Harz zu einem Preis von weniger als $\$2$.

Das Drucken komplexer Formen erfordert unabhängig von der Drucktechnologie häufig eine Stützstruktur. Dies wird während des Schneidevorgangs hinzugefügt, um die Biegung beim Drucken zu minimieren. Der erforderliche Stützaufwand kann jedoch reduziert werden, indem das Teil richtig auf der Bauplatte ausgerichtet wird. Dies sollte erfolgen, um große Überhänge zu vermeiden und gleichzeitig die Größe des freiliegenden Bereichs zwischen den Schichten zu mitteln (große Bereiche belasten die darunter liegende Struktur stärker). Darüber hinaus kann das Teil leicht von der Bauplatte angehoben werden, um das Entfernen des Teils nach Abschluss des Druckvorgangs zu erleichtern. Bei einem SLA-Drucker besteht die Stützstruktur aus dem gleichen Material wie das fertige Teil und muss vor dem Formen des PDMS-Modells manuell entfernt werden. Unsere Stützstruktur für das Arteriennetzwerk ist in Abb. 1b als kleine Säulen mit einer scharfen Spitze zu sehen, die den Teil berührt (dunkelrote Farbe). Beim Einrichten eines Druckers für einen neuen Harztyp ist die Belichtungszeit der wichtigste zu optimierende Parameter. Dies hängt sowohl vom Drucker und dem Harz als auch von der Art der gedruckten Geometrie ab. Lange Belichtungen neigen dazu, Löcher und Kanäle zu verstopfen, während kurze Belichtungen dazu führen, dass dünne Säulen und Wände instabil werden und sich verformen. Mithilfe der Deckglasmethode (siehe Abschnitt „Methoden“) lässt sich schnell ein guter Ausgangspunkt ermitteln. In unserem Fall wurden die besten Ergebnisse bei Langzeitbelichtungen von 18 s und einer Schichthöhe von \(50\,\upmu {\text {m}}\ erzielt. Um eine gute Verbindung mit der Bauplatte zu gewährleisten, werden die ersten paar Schichten normalerweise überbelichtet (ggf. wird ein Rand hinzugefügt) und wir belichten die beiden ersten Schichten jeweils 45 Sekunden lang.

Nachdem der Druckvorgang abgeschlossen ist ($\sim 5$ h), muss das Teil gewaschen und ausgehärtet werden. Zuvor entfernen wir die Stützpfeiler mit einem bündigen Seitenschneider. Um nicht ausgehärtetes Harz von der Oberfläche abzuwaschen, wird ein spezielles Lösungsmittel (Cleaning Fluid WS1, 3Dresyns) verwendet. Dadurch werden auch Druckartefakte entfernt, dies muss jedoch schnell erfolgen ($<1$ min), um die Oberfläche nicht zu stark aufzulösen. Aus diesem Grund verwenden wir eine weiche Bürste, um den Waschvorgang zu beschleunigen. Anschließend spülten wir das Teil mit Aceton ab und tauchten es in eine zweite Flüssigkeit (Cleaning Fluid WS2 Bio, 3Dresyns). Noch immer untergetaucht platzieren wir das Teil für ca. $15\,min$ und drehen Sie es ein paar Mal, um eine gleichmäßige Belichtung zu erzielen. Bevor das Teil als Gerüst für die Formung unseres Phantommodells verwendet werden kann, trocknen wir es mit Druckluft und lagern es über Nacht im Ofen (60$^{\circ }$C).

Das 3D-gedruckte Opfergerüst ist nur der innere Teil der Form, der später die Kanäle des Phantommodells sein wird, aber wir benötigen auch einen äußeren Behälter. Zu diesem Zweck haben wir eine oben offene Box ($L105\times W60\times H40$ mm, Innenabmessungen) hergestellt, die so konzipiert ist, dass sie beim Entfernen des ausgehärteten PDMS auseinanderbricht und wiederverwendbar ist. Die Box ist aus Plexiglas (T10 mm) gefertigt, um eine gute Oberflächenbeschaffenheit an der Außenseite des Modells zu gewährleisten. Unser 3D-gedrucktes Gerüst wird dann in die Box gelegt und ist bereit zum Formen. Das PDMS (SYLGARD 184, Dow Corning) besteht aus zwei Teilen und wir mischen die Elastomerbasis (Teil A) mit dem Härter (Teil B) in einem Gewichtsverhältnis von 10:1. Um beim Mischen eingedrungene Luft zu entfernen, wird das PDMS mit einem Vakuumexsikkator entgast ($\sim 10$ min), bevor wir es in die Box gießen. Es werden etwa 250 g PDMS benötigt, um die Box zu füllen. Das PDMS wird dann noch einmal entgast ($\sim 5$ min) und in einen Ofen gegeben (2 h bei 80 $^{\circ }$C), um den Aushärtungsprozess zu beschleunigen. Das Mischungsverhältnis, die Aushärtezeit und die Aushärtetemperatur sind Variablen, die bekanntermaßen den Elastizitätsmodul (Young-Modul) des ausgehärteten PDMS beeinflussen. Mit unserem Schema haben wir einen Wert von $2,31[3]\,MPa$ ($95\%$ CI) für das ausgehärtete PDMS mithilfe der Kompressionsmessmethode gemessen (siehe Abschnitt „Methoden“). Das Phantommodell wird dann aus der Box entfernt und an jedem Kanalende werden Löcher ($\varnothing 1\,mm$) angebracht, damit Wasser das Opfergerüst im Inneren erreichen kann. Um das wasserlösliche Harz schneller zu entfernen, verwenden wir einen Ultraschallreiniger (Sonorex RK 31, BANDELIN electronic) und entionisiertes Wasser. Innerhalb von $3\,h$ sind die Kanäle frei, aber um sicher zu gehen, tauschen wir das Wasser aus und lassen es über Nacht stehen. Da PDMS leicht wasserdurchlässig ist, trocknen wir das Modell abschließend im Ofen (60 $^{\circ }$C) und lagern es mit Trockenmitteln.

Durch das Drucken des Arteriennetzwerks, das Formen in PDMS und das Auflösen des Gerüsts haben wir ein patientenspezifisches Phantommodell in Originalgröße erstellt. Wir haben das Modell mit zerstörungsfreien Methoden analysiert, damit es für zukünftige Experimente verwendet werden kann. Zuerst haben wir das Innenvolumen des Phantommodells gemessen, um es mit dem CTA-Modell zu vergleichen. Dazu wurden die Kanalenden mit Klebeband versiegelt und mit einer hochpräzisen Spritze mit Wasser (und Lebensmittelfarbe) gefüllt, wie in Abb. 1c dargestellt. Es wurde ein Volumen von 1,40 ml gemessen und mit dem CTA-Modell verglichen, das 1,61 ml beträgt. Dann haben wir mit dem mit Wasser gefüllten Phantommodell einen MRT-Scanner (Discovery MR750 3.0T, GE Healthcare) verwendet, um das arterielle Netzwerk (siehe Abb. 1d) mit einer Auflösung von $390\,\upmu {\text {m}}\;x\;390\,\upmu {\text {m}}$ in der Ebene und $200\,\upmu {\text {m}}$ in der Höhe. Die anfängliche Volumenmessung half uns bei der Auswahl eines geeigneten Schwellenwerts bei der Umwandlung der gestapelten MRT-Bilder in ein 3D-Modell (d. h. so gewählt, dass das Gesamtvolumen 1,40 ml betrug). In Abb. 2a haben wir das Modell in 8 Arteriensegmente unterteilt und die Kanalprofile zwischen dem CTA und dem Phantommodell verglichen. Dazu wurde die Radienverteilung der am besten angepassten Kreise untersucht, die gleichmäßig entlang jedes Segments verteilt waren. Das Phantommodell zeigte für die meisten Segmente eine Verringerung der mittleren Radien mit einem durchschnittlichen Fehler von $-9,8\%$ für das gesamte Modell. Bei der MRT-Messung stellten wir jedoch fest, dass einige der Ausreißer (z. B. in A2L und M1L) durch kleine in den Kanälen eingeschlossene Luftblasen verursacht wurden, was als falsche Einschränkungen registriert wurde (siehe Abb. 1c, d). In Abb. 2b vergleichen wir das CTA-Modell (grau) und das Phantommodell (farbig), indem wir seine Abweichung (Hausdorff-Abstände) vom ursprünglichen CTA-Modell analysieren. Einige Kanäle haben sich während des Herstellungsprozesses leicht nach unten gebogen, was jedoch keinen Einfluss auf die Strömungseigenschaften der Kanäle haben sollte.

Wir vergleichen das arterielle Netzwerk vor und nach der Wiederherstellung als Phantommodell in PDMS. In Tafel (a) zeigen wir die Verteilungen des am besten angepassten Kreisradius entlang des Arteriennetzwerks sowohl des Patientenmodells (CTA) als auch des MRT-Scans des Phantommodells. Es wird an beliebigen Positionen (gleichmäßig verteilt) entlang jedes Kanalsegments berechnet und die Stichprobengröße wird über jeder Gruppe angegeben. Die Änderung des mittleren Radius wird für jedes Segment in Prozent angezeigt und relativ zum CTA-Modell berechnet. In Panel (b) wird das Patientenmodell (grau) mit dem Phantommodell (farbig) überlagert und eine Messung der Kanalabweichung (Hausdorff-Abstände) wird durch die Farbskala angezeigt. A vordere Hirnarterie, M mittlere Hirnarterie, ICA innere Halsschlagader (links links, rechts rechts).

Um die Reproduzierbarkeit unserer Methode besser zu testen, haben wir auch einige einfache gerade Kanäle erstellt. Dazu haben wir 25 Säulen mit einem kreisförmigen Querschnitt von $1\,mm$ im Radius gedruckt. Diese Säulen wurden senkrecht zur Bauplatte gedruckt, in PDMS geformt und aufgelöst. Im Gegensatz zum arteriellen Modell war hier keine Stützstruktur erforderlich und als Außenbehälter verwendeten wir eine Kunststoff-Petrischale ($\varnothing 35\times H10$ mm, Innenmaße). Anschließend haben wir die Kanäle in dünne Scheiben geschnitten und sie mit einem räumlich kalibrierten Mikroskop (MICROPHOT-FX, Nikon Corporation) mit einer Auflösung von $1,5\,\upmu {\text {m}}\;x\;1,5\ abgebildet. ,\upmu {\text {m}}$. Wir haben ein eigens entwickeltes Bildanalyseprogramm (MATLAB R2021a, The MathWorks Inc.) verwendet, um den äquivalenten Radius der Querschnitte sowie ihre Rundheit abzuschätzen. Abbildung 3a zeigt die Verteilung der Kanalradien und einen mittleren äquivalenten Radius von $0,997\pm 0,061$ mm ($95\%$ CI), der sehr nahe am Entwurfsradius liegt, aber eine gewisse Streuung aufweist. Abbildung 3b zeigt eine Schätzung der Kanalkreisform. Diese liegt bei den meisten Kanälen nahe bei Eins, was auf eine nahezu perfekte Kreisform und eine glatte Innenfläche der Kanäle hinweist. In Abb. 3c zeigen wir eine Montage aller 25 Querschnitte bei der Bildgebung und in Abb. 3d zeigen wir ihre Formen zum Zeitpunkt der Analyse (nach dem Filtern). Wir haben auch ähnliche Kanäle mit quadratischem Querschnitt gedruckt, um zu untersuchen, wie gut der Drucker diese reproduzieren kann. Hier beobachteten wir einen Abrundungseffekt scharfer Ecken (siehe Abb. S2). Dies sollte jedoch unser Hauptziel nicht beeinträchtigen, da scharfe Merkmale im Arteriennetz und anderen biologischen Strukturen selten sind.

Wir untersuchen die kreisförmigen Testkanäle mit einem Designradius von $1\,mm$ mit einem Mikroskop und analysieren sie in MATLAB [R2021a, The MathWorks Inc.] auf Größe und Form. Dazu wurden 25 einzelne Kanäle in 3D gedruckt, geformt und aufgelöst, aus jedem ein Querschnitt geschnitten und fotografiert. Tafel (a) zeigt die Verteilung des äquivalenten Radius. Dieser wird als Radius eines Kreises mit der gleichen Fläche wie der Kanalquerschnitt berechnet. In Tafel (b) zeigen wir eine Schätzung der Zirkularität der Kanäle. Es wird als $(4\pi \,Fläche) / Umfang^2$ berechnet und nähert sich für eine perfekte Scheibe dem Wert Eins. In den Feldern (c) und (d) wird eine Montage aller Querschnitte vor bzw. nach der Bildfilterung gezeigt.

Da mit der vorgestellten Methode Phantommodelle aus Silikonkautschuk unterschiedlicher Zusammensetzung hergestellt werden können, können Materialeigenschaften wie Elastizität, Brechungsindex und Transparenz angepasst werden. Die optische Klarheit eines PDMS-Modells ermöglicht die Visualisierung anatomischer Strukturen. Es ermöglicht auch Strömungsbildgebungstechniken, die eine Anpassung des Brechungsindex erfordern, wie etwa die Partikelbild-Geschwindigkeitsmessung29. In Kombination mit Spritzen-/Peristaltikpumpen und integrierten Drucksensoren ergibt dies einen vollständigen Aufbau für In-vitro-Experimente an patientenspezifischen Arterien, der zur Verifizierung von CFD-Simulationen verwendet werden könnte28. In diesem Fall können die Strömungsbedingungen auch über das Maß hinaus verbessert werden, das im klinischen Umfeld beobachtet werden kann, wodurch die Auswirkungen eines erhöhten Stenosegrads auf den Perfusionsdruck simuliert und dabei geholfen wird, Spannungspunkte zu finden30. In dieser Arbeit verwendeten wir MRT und Mikroskope, um das Phantommodell zu analysieren, aber diese Materialien sind auch mit gepulster photothermischer Radiometrie, Ultraschall und mehr kompatibel31,32.

Die flexible Beschaffenheit dieser Silikonkautschuke wird in Abb. 4 veranschaulicht und ermöglicht uns die Konstruktion von Phantomströmungsmodellen, die die Wechselwirkungen zwischen Flüssigkeit und Wand in vivo besser nachahmen oder die Form und Größe von Kanälen mithilfe nachgiebiger Mechanismen steuern können. Elastische Wände ermöglichen auch realistische Modelle, in denen die Ausbreitung von Pulswellen33 experimentell bestimmt und mit Beobachtungen verglichen werden kann. Die Ausbreitung von Pulswellen ist im Zusammenhang mit Atherosklerose34,35, dem Hauptmechanismus für Schlaganfälle und Herzinfarkte36, von Interesse. Atherosklerose führt zu einer Versteifung der Arterienwände, wodurch die Amplitude des arteriellen Pulses zunimmt und die Dämpfung verringert wird, wenn sich die Pulswelle in Richtung der Kapillaren bewegt37. Der atherosklerotische Prozess erhöht das Risiko der Bildung von Plaques in der Arterienwand, die reißen und kritische nachgeschaltete Blutgefäße verschließen können. Messungen einer solchen Pulswellenausbreitung werden häufig verwendet, um die Gefäßsteifheit indirekt abzuschätzen33, aber das Fehlen einer zuverlässigen Referenz stellt solche Methoden vor Herausforderungen, da die Messgenauigkeit nicht ermittelt werden kann. Eine weitere Anwendung findet sich in der Gefäßchirurgie, wo es manchmal erforderlich ist, die Halsschlagader während einer Operation abzutrennen30. Ein schnell und einfach herzustellendes Phantommodell bietet die Möglichkeit für Labortests in der chirurgischen Planung, um Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko einer Minderdurchblutung besteht, wenn die Halsschlagader geschlossen ist.

Darüber hinaus könnten flexible Phantommodelle auch bei der Untersuchung des kürzlich entdeckten glymphatischen Systems helfen. Hierbei handelt es sich um ein System, das Stoffwechselabfallprodukte aus dem Gehirn entfernt, indem es Liquor cerebrospinalis durch das Gehirnparenchym pumpt38. Ein gestörtes glymphatisches System kann zu degenerativen Erkrankungen wie Alzheimer führen, und es wird vermutet, dass der Fluss durch pulsierende Bewegungen der Arterienwand angetrieben wird39. Mit unserer Methode ist es möglich, diese Behauptung zu überprüfen, indem ein periarterielles Kompartiment um die Arterien herum hinzugefügt und die Bedeutung der Arterienwandbewegung im glymphatischen System untersucht wird.

PDMS verfügt über eine flexible Eigenschaft, die echte Blutgefäße nachahmen kann und wird daher im Phantommodell verwendet. In den Feldern (a) und (b) zeigen wir die Auswirkung auf das Modell, bevor bzw. während die Oberfläche mit dem Daumen gedrückt wird. Die Kanäle sind mit einer blutähnlichen Substanz (Wasser und Lebensmittelfarbstoff) gefüllt und eine äußere Kraft verringert die Größe des Kanals erheblich (wie durch Pfeile angezeigt). Zeigt mögliche Anwendungen dieser nachgiebigen Phantommodelle, beispielsweise zur Simulation von Flussbeschränkungen in Blutgefäßen.

Die Verbrauchskosten pro Phantommodell in Originalgröße liegen bei ca. 70 $ und bestehen hauptsächlich aus den Kosten für das PDMS (SYLGARD 184, Dow Corning). Um die Kosten zu senken, haben wir versucht, dasselbe CTA-Modell aus einem günstigeren Silikonkautschuk (T-30, PS Composites) zu formen. Dies reduzierte die Gesamtkosten auf nur $\$14$ pro Modell, führte jedoch zu einer geringeren optischen Klarheit (siehe Abb. S4). Der Vollständigkeit halber haben wir auch das Volumen dieses Phantommodells auf 1,63 ml gemessen, was viel näher am Volumen des CTA-Modells liegt. Diese Verbesserung trägt zu einem besser abgestimmten Druck- und Waschprozess des Gerüsts bei. Darüber hinaus beträgt die Gesamtzeit vom Patienten bis zum Phantommodell etwa zwei Tage. Glücklicherweise können alle zeitaufwändigen Schritte unbeaufsichtigt durchgeführt werden, was zu einer Gesamtarbeitszeit von weniger als 2 Stunden für die Erstellung eines Phantommodells führt, ohne Bildgebung und Segmentierung der CTA-Daten.

In dieser Arbeit haben wir eine kosten- und zeiteffiziente Pipeline entwickelt: von der medizinischen Bildgebung (CTA) bis zum 3D-Phantommodell in Originalgröße. Dafür haben wir einen einfachen SLA-3D-Drucker verwendet, der weniger als 200 US-Dollar kostet, um wasserlösliche Gerüste von Gehirnarterien zu drucken. Wir haben die Gerüste aus flexiblem Silikonkautschuk (PDMS) geformt und in Wasser aufgelöst (siehe Abb. 1). Anschließend verglichen wir die Strömungskanäle des Phantommodells mit den Arterien im CTA-Modell (siehe Abb. 2) und stellten eine gute Übereinstimmung zwischen beiden fest. Das Phantommodell zeigt eine Verringerung des Gesamtvolumens um $13\%) und bei der Betrachtung der Querschnitte entlang der Arterien stellten wir eine Verringerung des Radius für die engeren Kanäle fest. Im Gegensatz dazu führte der Versuch mit einem günstigeren Silikon (T-30) zu einem Phantommodell mit einem um \(1\%$ größeren Volumen als das CTA-Modell.

Um die Genauigkeit und Präzision des Prozesses weiter zu beurteilen, haben wir auch kreisförmige Testkanäle mit einem Radius von $1\,mm$ hergestellt (siehe Abb. 3). Alle weisen eine hohe Rundheit und Glätte der Innenwände auf, was für Strömungsmodelle wichtig ist. Auch hier haben wir eine Streuung des Kanalradius von $\pm 6\%$ ($95\%$ CI) festgestellt, ähnlich wie bei den Phantommodellen. Auch hier führen wir diese Diskrepanz auf den Druck-/Waschprozess zurück und schlagen die Verwendung von Additiven zur Feinabstimmung der optischen Dichte des Harzes auf den Drucker (UV-Lichtquelle) und die gewählte Drucktiefe vor. Dies würde dazu beitragen, Streulicht zu minimieren und die Präzision zu verbessern, insbesondere bei kleinen Merkmalen. Seit Beginn dieser Arbeit wurden auch neue Varianten wasserlöslicher 3D-Harze eingeführt. Wir glauben, dass dies in Verbindung mit der Verwendung eines ausgefeilteren 3D-Druckers in naher Zukunft Phantommodelle mit höherer Genauigkeit und Reproduzierbarkeit ermöglichen wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das neu entwickelte wasserlösliche Harz für 3D-Drucker eine schnelle und einfache Möglichkeit bietet, patientenspezifische Phantommodelle aus flexiblem und transparentem Silikonkautschuk herzustellen. Diese verfügen über geeignete Eigenschaften für eine Reihe von Anwendungen. Für die medizinische Ausbildung beispielsweise ist die Möglichkeit, schnell kostengünstige Phantommodelle herstellen zu können, ein wichtiger Fortschritt sowohl im theoretischen Unterricht (Visualisierung) als auch für die praktische Ausbildung (Probe). Außerdem können diese Phantommodelle für das Training in MRT/CT-Bildgebung oder Doppler-Ultraschallmessungen verwendet werden. Schließlich können Phantommodelle bei dynamischen Strömungssimulationen in der klinischen Neurowissenschaft sowie in der personalisierten Medizin helfen.

Hier fassen wir eine Schritt-für-Schritt-Anleitung zum Erstellen von Strömungsmodellen in PDMS mit einem 3D-Drucker und wasserlöslichem Harz zusammen.

1. Modellierung – Bereiten Sie ein 3D-Modell mit der internen Geometrie des Phantommodells vor.

2. Schneiden – Schneiden Sie das Teil mit geeigneten Einstellungen in Scheiben und erzeugen Sie die Stützstruktur.

3. Drucken: Bereiten Sie den SLA-Drucker vor und drucken Sie das Teil mit dem wasserlöslichen Harz IM-HT-WS.

4. Abnehmen: Trennen Sie das Teil von der Bauplatte und entfernen Sie die Stützstruktur (verwenden Sie bei Bedarf einen Seitenschneider).

5. Waschen: Nicht ausgehärtetes Harz ($<1$ Min.) mit der Reinigungsflüssigkeit WS1 und einer weichen Bürste abwaschen und anschließend in Aceton abspülen.

6. Aushärten: Setzen Sie das Teil ca. 5 Minuten lang UV-Licht aus. $15\,min$ (bei $400\,nm$), während es in die Reinigungsflüssigkeit WS2 eingetaucht ist.

7. Trocknen – Trocknen Sie das Teil mit Druckluft und lassen Sie es über Nacht im Ofen ($60^{\circ }C$).

8. Mischen: Basis und Härter im Gewichtsverhältnis 10:1 vermischen.

9. Entgasung: Luftblasen mit einem Vakuumexsikkator aus dem PDMS entfernen.

10. Formen: Legen Sie das Teil in einen geeigneten Behälter und gießen Sie die PDMS-Mischung hinein (wiederholen Sie Schritt 9, falls erforderlich).

11. Aushärten – Stellen Sie den Behälter in den Ofen ($2\,h$ @ $80^{\circ }C$), um das PDMS aushärten zu lassen.

12. Vorbereitung: Nehmen Sie das Phantommodell aus dem Behälter und stanzen Sie Löcher für jedes Kanalende.

13. Beschallung – Lösen Sie die innere Struktur mit einem Ultraschallreiniger in entionisiertem Wasser auf.

14. Lagerung – Trocknen Sie das Phantommodell im Ofen ($60^{\circ }C$) und lagern Sie es mit Trockenmitteln, um jegliche Feuchtigkeit zu entfernen.

Die patientenspezifische Geometrie wurde aus einer klinischen CTA-Untersuchung eines Patienten ermittelt, der in eine größere Studie einbezogen wurde28. Der Ethikausschuss der Universität Umeå und die schwedische Ethikprüfungsbehörde (Dnr: 2011-440-31M; Dnr: 2019-05909) haben die Studie genehmigt. Die Durchführung erfolgte in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Deklaration von Helsinki. Der Teilnehmer wurde mündlich und schriftlich über die Studie informiert und eine schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers eingeholt. Die Segmentierung wurde mit der Simpleware$^{TM}$-Software von Synopsys (ScanIP P-2019.09, Synopsys, Inc., Mountain View, USA) durchgeführt und das exportierte CAD mit dem Simpleware FE-Modul generiert. Die ursprünglichen Bilddaten hatten eine Auflösung von $510\,\times \,500\,\upmu$m in der transaxialen Ebene und eine Schichtdicke von $400\,\upmu$m. Die Bilddaten deckten ursprünglich den gesamten Schädel ab, wurden jedoch vor der Segmentierung so beschnitten, dass sie nur die interessierenden Hirnarterien umfassten. Das Bildvolumen wurde anschließend mit linearer Interpolation neu abgetastet, um eine isotrope Auflösung von $300\,\upmu$m zu erhalten. Vor der Segmentierung verwendeten wir einen kantenerhaltenden bilateralen Filter, um Hintergrundgeräusche aus dem umgebenden Gewebe zu reduzieren. Wir haben nur den vorderen Teil des Willis-Kreises analysiert, wie in der vorherigen Studie28 motiviert. Eine grobe Segmentierung des Hirnarterienbaums wurde durch einen Schwellenwertfilter extrahiert, aus dem der softwarespezifische, auf Gradienten basierende Filter „Lokale Oberflächenkorrektur“ zur Wanderkennung verwendet wurde. Dieser Filter nutzte die Intensität des Bildhintergrunds, um die segmentierte Oberfläche anzupassen. Da uns nur die großen Arterien interessierten, wurden neben den restlichen Teilen des Schädelknochens auch kleinere Äste manuell entfernt. Die Segmentierung wurde durch Anwenden eines Volumen- und Topologie-Glättungsfilters auf die Maske abgeschlossen. Die CAD-Datei wurde mit einer angestrebten maximalen und minimalen Elementgröße von $600\,\mu·m$ bzw. $300\,\upmu$m exportiert, um die interpolierte Bildauflösung zu erreichen.

Um eine schnelle Schätzung der benötigten Belichtungszeit für ein bestimmtes Harz und einen bestimmten Drucker zu erhalten, können Sie die Deckglasmethode verwenden. Dazu gibt man einen Tropfen des lichtempfindlichen Polymerharzes auf ein Mikroskop-Deckglas aus Glas, legt es auf die Projektionsfläche des Druckers und belichtet es manuell (siehe Einstellungsmenü am Drucker). Anschließend das nicht ausgehärtete Harz mit einem geeigneten Lösungsmittel und einer weichen Bürste abwaschen. Messen Sie die relative Dicke des ausgehärteten Harzes mit einer Mikrometerschraube oder ähnlichem. Wiederholen Sie dies für verschiedene Belichtungszeiten und in gleichmäßigen Schritten, bis eine Dicke von etwa $150\%$ der beabsichtigten Schichthöhe erreicht ist. Darüber hinaus gibt es online eine große Auswahl an Open-Source-Kalibrierungsmodellen, mit denen Sie die Auswirkungen der Belichtungszeit auf verschiedene Arten von Funktionen testen und unsere Druckerparameter weiter optimieren können.

Um den Elastizitätsmodul unseres Phantommodells zu messen, ohne ein Probestück herausschneiden zu müssen, haben wir aus der restlichen PDMS-Mischung gleichzeitig einige kleine Probeformteile ($\varnothing 8\, \times \, H6$ mm) hergestellt. Bei der Kompressionsmessmethode wird ein speziell angefertigtes Kompressionsinstrument verwendet, das aus einer Messuhr mit durchgehender Achse besteht. Der Probenzylinder wird zwischen einer festen Testoberfläche und dem unteren Ende der Indikatorachse platziert, wo ein flacher Schuh montiert ist, um die Kraft gleichmäßig über den gesamten Probenzylinder zu verteilen. Die Belastung der Probe wird dann durch Hinzufügen von Gewichten (in Schritten) am oberen Ende der Indikatorachse erhöht. Die Spannung verformt die Probe und dies wird von der Messuhr aufgezeichnet. Der Elastizitätsmodul wird durch die Steigung einer linearen Regression zwischen Spannung und Dehnung (siehe Abb. S1) als $E=\Delta \sigma /\Delta \epsilon$ angegeben und in MATLAB [R2021a, The MathWorks Inc.]. Die Spannung wird als $\sigma =mg/A$ berechnet, wobei m die Masse der hinzugefügten Gewichte, g die Erdbeschleunigung und A die Oberfläche der Probe ist. Die Dehnung wird als $\epsilon =L/L_0$ berechnet, wobei L die durch Verformung verursachte Längenabnahme und $L_0$ die anfängliche Ruhelänge der Probe ist. Da wir nur die Steigung betrachten, hat das anfängliche Gewicht des Aufbaus keinen Einfluss auf das Ergebnis, aber mehr Messpunkte erhöhen die Genauigkeit. Eine lineare Verformung tritt jedoch nur bei geringer Spannung auf (unter $\sim 25\%$) und hier haben wir den Elastizitätsmodul berechnet.

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Fachbereich Physik, Universität Umeå, 901 87, Umeå, Schweden

Daniel PG Nilsson, Tobias Dahlberg, Krister Wiklund und Magnus Andersson

Abteilung für Strahlenwissenschaften, Strahlenphysik, Biomedizinische Technik, Universität Umeå, 901 87, Umeå, Schweden

Madelene Holmgren, Petter Holmlund, Anders Wåhlin und Anders Eklund

Abteilung für klinische Wissenschaft, Neurowissenschaften, Universität Umeå, 901 87, Umeå, Schweden

Madeleine Holmgren

Abteilung für Angewandte Physik und Elektronik, Universität Umeå, 901 87, Umeå, Schweden

Anders Wåhlin

Umeå Center for Functional Brain Imaging (UFBI), Universität Umeå, 901 87, Umeå, Schweden

Anders Wåhlin

Umeå Center for Microbial Research (UCMR), Universität Umeå, 901 87, Umeå, Schweden

Magnus Andersson

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DPGN entwarf und führte Experimente durch, konstruierte Geräte und analysierte die Ergebnisse sowie verfasste und redigierte das Manuskript (erstellte alle Abbildungen). MH hat mit Original-Patientenmodellen beigetragen und das Manuskript bearbeitet. PH segmentierte und analysierte die MRT-Daten des Phantommodells und bearbeitete das Manuskript. AW hat das Phantommodell mittels MRT gescannt und das Manuskript bearbeitet. AE stimmte sich mit dem Krankenhauspersonal ab und redigierte das Manuskript. TD half bei der Instrumentenauswahl und der Verfeinerung von Forschungsideen. KW untersuchte die Strömungsdynamik des Projekts. MA konzipierte und koordinierte das Projekt und half bei der Erstellung und Bearbeitung des Manuskripts. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Magnus Andersson.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Nilsson, DPG, Holmgren, M., Holmlund, P. et al. Patientenspezifische Gehirnarterien, geformt als flexibles Phantommodell aus 3D-gedrucktem wasserlöslichem Harz. Sci Rep 12, 10172 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-14279-7

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Eingegangen: 14. März 2022

Angenommen: 03. Juni 2022

Veröffentlicht: 17. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-14279-7

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